東京医科歯科大学　脳神経内科　ブログ

市野瀬慶子先生、李富莹研究員と石橋哲先生は、脳梗塞急性期においてLong non coding RNAを標的とした従来のアンチセンス核酸医薬の効果を飛躍的に向上する治療法の開発に成功しました。

　急性期の脳梗塞病巣では、血管や脳神経細胞内への脂質受容体を介した物質の取り込みが通常よりも亢進していることを発見しました。そこでDNA /RNAヘテロ２本鎖核酸（HDO）に脂質リガンドを結合し全身投与（経静脈的投与）し、脳梗塞の動物モデルへの薬剤送達効果・治療効果を検証しました。従来のアンチセンス核酸と比較して、病巣への薬剤送達・遺伝子抑制効果を飛躍的に向上させることを証明しました。治療効果として、脳梗塞モデルマウスの脳梗塞サイズや血管新生などのphenotypeも変化することが示されました。

この研究成果は、国際科学誌Molecular Therapy（IF11.454）に掲載され、医科歯科大学からプレスリリースしました。

https://www.tmd.ac.jp/press-release/20230306-1/

超急性期の脳梗塞病巣に対して静脈投与による薬剤送達が極めて困難であるという従来の課題を克服しえた技術です。今後の脳梗塞治療への応用が期待されます。

横田　隆徳

2016年からAMEDで行ってきた大型研究事業である 脳科学研究戦略推進プログラム事業 (融合脳) 「血液脳関門通過型抗アミロイドβオリゴマー抗体の創生によるアルツハイマー病の分子イメージング診断、治療法の開発及び発症メカニズムの解明」の研究成果が論文化されました。

天野晶子先生、三條伸夫先生が中心に川崎市産業振興財団ナノ医療イノベーションセンター 片岡一則教授、東京大学 中木戸誠講師や安楽泰孝特任准教授、大分大学 松原悦朗教授など多くの先生方と協力し、5年以上の歳月をかけて取り組んできたテーマです。

断片化抗体と、医科歯科大、東大で独自に開発した血液脳関門を効率的に通過するナノミセルの分子構造を利用して、断片化抗体の脳へのデリバリーを達成する技術の開発に成功しました。

これにより、アミロイドβ(Aβ)オリゴマーに対する断片化抗体とナノミセルを発展させた「抗体内包ナノマシン」をアルツハイマー病モデルマウスへ投与すると、神経毒性の強い複数のアミロイド種を除去し、脳の病理学的変化や認知機能の低下を抑制することを明らかにしました。さらに、抗体内包ナノマシンは、断片化抗体のマウスの血液脳関門通過量が、抗体単体投与の約80倍多いことも示しました。この研究結果はJournal of Nanobiotechnology （IF=9.429）に掲載され、東京医科歯科大学から1月31日にプレスリリースされ (https://www.tmd.ac.jp/press-release/20230131-1/)、NHK NEWS、朝日新聞、読売新聞、日経産業新聞、日経バイオテクで報道されました。

アルツハイマー病の初期に脳内に十分な抗体を供給するシステムと疾患修飾効果の実現、単独で種々の神経毒性アミロイド種を除去することができる抗体、抗体の断片化によりアミロイド関連画像異常の予防の可能性があることなど、これまでの抗体療法よりも安全で、効率的な治療法の開発への発展が期待されます。

横田隆徳

2023年2月18日（土）に、東京医科歯科大学大学院脳神経病態学分野（脳神経内科）40周年記念式典を挙行いたしました。本来は2020年度が40周年に相当する年でしたが、コロナ禍にて2年遅れでの開催となりました。

田中雄二郎学長をはじめとする大学関係者、西山和利日本神経学会代表理事、佐々木茂貴日本薬学会会頭などの学会関係者、関連医療機関、共同研究機関、産業界等から多数のご臨席を賜り、本学の鈴木章夫記念講堂での同門会記念式（第1部）は約230名、帝国ホテルでの同門会祝賀会（第2部）は約170名にご参加いただいての盛大な式典となりました。

研究、診療、教育等におけるこれまでの我々同門の足跡を振り返るとともに、東京医科歯科大学と東京工業大学の統合に向けた研究活動の紹介や社会的な貢献等も紹介させていただくことで、未来志向の式典にできたと思います。

ご祝辞をいただいたご来賓の皆様、ご参加いただいた皆様、式典準備にご尽力いただいた同門の皆様に深く御礼申し上げます。

同窓会長  織茂智之

主任教授  横田隆徳

2022年12月14日（水）に、東京医科歯科大学脳神経内科同門会のWeb忘年会を開催いたしました。

約120名の先生方にご参加いただき、下記のプログラムにて行いました。

昨年に引き続き、Zoomを用いたリモートの形式ではございましたが、同門の先生方の多方面でのご活躍を共有し、楽しい一時を過ごすことができました。

ご多忙の中、多くの先生方にご参加いただきまして、誠にありがとうございました。

医局長

桑原宏哉

【プログラム】

１．主任教授 横田隆徳 先生 ご挨拶

２．同門会会長 織茂智之 先生 ご挨拶

３．前主任教授 水澤英洋 先生 ご挨拶

４．院長・センター長・教授 ご就任お祝い

山田正仁 先生（九段坂病院 院長）

市川忠 先生（埼玉県総合リハビリテーションセンター センター長）

斉藤史明 先生（帝京大学神経内科学講座 教授）

永田哲也 先生（東京医科歯科大学TIDEセンター 教授）

５．受賞・論文プレスリリースのご紹介

尾崎心 先生

大原正裕 先生

浅見裕太郎 先生

宮下彰子 先生・小林正樹 先生

西李依子 先生・大谷木正貴 先生

平田浩聖 先生

吉岡耕太郎 先生

永田哲也 先生

横田隆徳 先生

６．新入局者紹介（学年順、五十音順）

内山由美子 先生

中山東城 先生

粕谷昌寿 先生

佐藤紗也子 先生

丹下貴美子 先生

土居龍一郎 先生

藤本可子 先生

柳井健作 先生

７．留学中の先生の近況報告

見神尊修 先生

８．連携病院の近況報告

JAとりで総合医療センター

横浜市立みなと赤十字病院

横須賀共済病院

青梅市立総合病院

災害医療センター

日産厚生会玉川病院

新渡戸記念中野総合病院

都立墨東病院

埼玉県総合リハビリテーションセンター

浴風会病院

都立駒込病院

国保旭中央病院

都立大塚病院

多摩北部医療センター

東京ベイ・浦安市川医療センター

関東中央病院

土浦協同病院

武蔵野赤十字病院

９．ローテ先以外でご活躍の先生方の近況報告

石田和之 先生

高橋真 先生

沼沢祥行 先生

10．JAとりで総合医療センター 院長 冨滿弘之 先生 ご挨拶

11．連携病院ごとの情報交換会（ブレイクアウトルーム機能を使用）

11月16日（水）18:00～19:30に、2022年度東京医科歯科大学脳神経内科同門会講演会を開催いたしました。

昨年度に続いてのオンライン（Zoom）開催で、総勢100名近くの同門会員や入局検討中の研修医・医学生の方々にご参加いただきました。

入岡先生のご講演は、一人の患者さんの診療経験を契機として、国際共同研究に発展させて国際誌への原著論文の出版にまで至った成果をお示しいただいたもので、臨床医および研究者としての高いアクティビティに感銘を受けた方が多いと思います。

沖山先生のご講演は、パーキンソン病に対する長年のDBSのご経験を踏まえ、最新のDBSシステムや近未来の手術療法に至るまで概説していただいたもので、パーキンソン病の今後の治療展望につきまとめて学ぶことのできる機会になったと思います。

中山先生と横田先生のご講演は、今年度本学に設置されたTIDEセンターに加え、N-of-1医療（個別化医療）への展開につき紹介していただいたもので、稀少疾患や難病に対する治療開発の未来について、大きな希望を感じ取ることができたと思います。

同門メンバーにとって有意義であっただけでなく、入局検討中の研修医・医学生の方々にも、東京医科歯科大学脳神経内科の同門の活躍を感じ取っていただけたかと存じます。

ご参加いただきました皆様、どうもありがとうございました。

医局長

桑原宏哉

東京医科歯科大内のイベントである第14回CBIR若手インスパイアシンポジウムで、尾崎心先生の「脊髄小脳失調症34型の神経病理：脂肪酸伸長酵素ELOVL4異常による神経グリア変性」の発表が教員部門の最優秀発表賞を受賞されました。

本研究は、これまで同門の多くの先生方の御尽力御指導により解析・同定された脊髄小脳失調症34型の石川欽也先生、内原俊記先生との世界で初めての神経病理報告です。橋底部の神経喪失や横走線維の変性といった臨床ともよく合致する所見に加え、白質の空胞病変や、関連性について今後検討されるべき4リピートタウオパチーといった意外で興味深い所見が明らかになりました。ここに至ったのは同門の多くの先生方（特に横須賀共済病院脳神経内科）の御尽力の結実と考えております。本研究はActa Neuropathol Communに最近出版されました。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34689836/）

また、同シンポジウムで大学院生の大原正裕先生が永田哲也先生、原倫太朗先生と行った研究「Cationic oligopeptides enhance the therapeutic potential of ligand-conjugated DNA/RNA heteroduplex」の発表が学生部門の優秀発表賞を受賞されました。

我々が開発したDNA/RNAヘテロ二本鎖核酸は従来のアンチセンス核酸と比較して優れた遺伝子抑制効果を発揮することを報告してきましたが、高用量で全身投与した際に急性の毒性が見られることがありました。本研究ではヘテロ核酸にカチオン性のペプチドを結合させることで、有効性を保持しながら毒性を軽減することを示し、特許を出願しました。今後の臨床応用が期待されます。

同門として尾崎先生・大原先生の受賞を喜びたいと思います。

横田隆徳

西李依子先生、大谷木正貴先生と永田哲也先生はDNA/RNAヘテロ核酸の全身投与（静脈内・皮下投与）により、神経免疫疾患の中枢神経系において活性化されるミクログリア・中枢神経浸潤マクロファージの内在性遺伝子を制御することを証明しました。ヘテロ核酸の送達機構としてマクロファージスカベンジャーレセプター１が関与している事を発見しました。さらに、多発性硬化症モデルの実験的自己免疫性脳脊髄炎マウス（EAEマウス）でミクログリア・マクロファージ上に発現し神経炎症の促進に関与するCD40遺伝子を標的とするヘテロ核酸をEAEマウスに皮下投与すると、CD40の発現が抑制され、臨床スコアが有意に軽症化するこ
とを示しました。この研究結果はMolecular Therapy（IF=11.454）に掲載され、医科歯科大学からプレスリリースしました。
https://www.tmd.ac.jp/press-release/20220401-1/
活性化ミクログリア・中枢神経浸潤マクロファージを制御できれば、神経免疫疾患のみならず神経変性疾患など広範な疾患を治療対象として応用することが期待できます。

横田隆徳

大谷木正貴先生と永田哲也先生はDNA/RNAヘテロ核酸の経静脈投与により、末梢リンパ球の内在性遺伝子を高効率に制御できることを実証し、リンパ球の接着分子であるα4インテグリンを標的としたヘテロ核酸で、多発性硬化症モデルである自己免疫性脳脊髄炎マウスと移植片対宿主病モデルにおいて高い有効性を発揮しNature Communications（IF=14.9）に掲載され、医科歯科大学からプレスリリースしました。https://www.tmd.ac.jp/press-release/20211222-3/

この成果は従来の核酸医薬では制御が困難と考えられてきた末梢リンパ球制御を初めて可能とした基盤技術の達成であり、自己免疫性疾患のみならず、難治性ウイルス性疾患、抗腫瘍免疫、神経変性疾患など広範な疾患を治療対象として応用することが期待できます。

この論文はNature Communications誌の2021 Top 25 Health Sciences Articlesに選出され、大谷木正貴先生は第31回日本神経免疫学会Young Neuroimmunologist Award、第17回アジア・オセアニア神経学会議 The Oral Presentation Silver Awardを受賞するなど国内外で高く評価されました。大谷木正貴先生と永田哲也先生のこの大きな成果と大谷木正貴先生の受賞を同門の皆でお祝いしたいと思います。

横田隆徳

宮下 彰子先生、小林 正樹先生、永田 哲也先生はヘテロ２本鎖核酸 (HDO)」の全身投与によって後根神経節(DRG)内の遺伝子の効率的な制御に成功し、このHDOが糖尿病の高頻度な合併症である神経障害(糖尿病性末梢神経障害)の治療法開発に有用であることを示しました。特に糖尿病性末梢神経障害マウスモデルにおいて長鎖ノンコーディングRNAの一つであるMALAT1が進行抑制に不可欠な神経保護作用をもっている可能性をつきとめました。その研究成果は、Diabetes（IF=9.5）に掲載されて、5月21日に医科歯科大学からプレスリリースしました。https://www.tmd.ac.jp/press-release/20220521-1/

本研究は小林先生がカナダのアルバータ大学（Douglas Zochodne教授）の留学時に始めたDM neuropathyの研究を帰国後に継続し、宮下先生、永田先生と長年かけてなし得た成果で、その成功を同門の皆でお祝いしたいと思います。

横田隆徳

2022年3月28日、第35回東京医科歯科大学医科同窓会研究奨励賞をプロジェクト助教の浅見裕太郎先生が受賞致しました。

受賞論文はEfficient Gene Suppression by DNA/DNA Double-Stranded Oligonucleotide In Vivo. Molecular Therapy Vol. 29 No 2 February 2021.で、DNA/DNA二本鎖核酸による生体での効率的な遺伝子抑制を明らかにした論文です。

我々が開発したDNA/RNAヘテロ2本鎖核酸は従来のアンチセンス核酸と比較して優れた遺伝子抑制効果を発揮することを報告してきましたが、本研究ではDNA/DNA２本鎖を基本とする構造でもアンチセンス核酸の効果を高めることを示しました。ヘテロ核酸にとって相補鎖がRNAであることは必須ではなく、生体内において血中では安定して2本鎖を保ち、細胞内で分解される相補鎖構造が重要であることが示唆されました。この成果は、ヘテロ2本鎖核酸技術で使用できる核酸の種類を拡張し、将来の臨床応用に向けた核酸医薬の設計の可能性を向上させるもので、今後の臨床応用が期待されます。